空氣過濾器在發(fā)酵工業(yè)上的應(yīng)用

引言

一直以來，染菌是工業(yè)發(fā)酵車間管理人員面臨的危機(jī)和挑戰(zhàn)，雖然一步步都謹(jǐn)小慎微，但是仍不能逃出染菌的魔爪，空氣是否帶菌這個疑問，是不是總成為染菌后先的問題？本文向大介紹空氣過濾的技術(shù)和完整性評價的相關(guān)知識。

微生物粒徑

環(huán)境大氣中存在的噬菌體粒徑僅0 . 0 4um , 甚至更小; 球菌的粒徑可小至0 . 2~ 0 . 3um , 大部分在0.5 ~ 2 um 之間; 還有一些形狀各異、個體較大的雜菌。因此,微生物污染物的粒徑是多分散度的, 而且粒子粒徑(心)目前是無法改變的。

過濾介質(zhì)

目前我國的制藥廠發(fā)酵裝置使用的空氣過濾器的過濾介質(zhì)以玻璃纖維濾紙、金屬燒結(jié)膜、聚偏二氟乙烯等過濾器。大部分是國內(nèi)制造, 也有小部分為進(jìn)口。

什么是過濾精度？

過濾精度單位是um,通常在過濾領(lǐng)域，我們使用公稱精度（Normial）和絕對精度（Absolute）兩種。兩種精度的定義和算法有所不同，簡單講：Norminal 的定義是某個精度以上的污染物總重量的攔截效率來定義;即以過濾介質(zhì)攔截Xum以上的效率,每個企業(yè)定義不用,一般國外的公司PALL,3M(CUNO),Millpore,定義需要在85%以上,國內(nèi)的過濾效率一般在50%左右,或者更低;Absolute 是過濾行業(yè)內(nèi)部的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),有beta 值(過濾前的顆粒/過濾后顆粒)和過濾效率值(1-beta),通常絕對精度的定義過濾效率需要在99.9%以上,視公司產(chǎn)品不同而定.

濾芯的選擇,通常Normial的濾芯以depth filter 為多,用于工業(yè)級別比較多或前段pre-filtration;Absolute濾芯以surface filter 居多,多在final filtration. 液壓元件對過濾精度的要求

過濾器分類

以過濾器的種類(即操作的對象)分為兩大類：疏水型的呼吸過濾器（呼吸器）和親水型的產(chǎn)品過濾器（微孔膜過濾器）。疏水型的適合于氣體的過濾，而親水型的則更適宜液體的過濾。

完整性檢測定義

完整性測試主要是測試濾膜的完整性，過濾的主要原理是通過濾膜來攔截比膜孔大的污染物，雖然過濾效果與濾膜的材質(zhì)、類型以及所攔截污染物的性質(zhì)等多因素有關(guān)，但濾膜的有效性是先保證其完整性。完整性測試可以分為兩類：

（1）破壞性試驗，主要是微生物挑戰(zhàn)測試；

（2）非破壞性試驗，主要是起泡點試驗和擴(kuò)散流測試。

破壞性和非破壞性測試兩者的數(shù)據(jù)必須有關(guān)聯(lián)，進(jìn)而得到用戶的完整性測試的數(shù)據(jù)，這是法規(guī)的要求，也是測試應(yīng)用的驗證理由。

有些朋友無法區(qū)別完整性和漏點檢測，下面給預(yù)答復(fù)：

完整性測試一般針對除菌級濾器所做的回顧性檢測（起泡點、擴(kuò)散流等），檢漏一般針對起隔離防護(hù)作用的非無菌要求的過濾器，是否有檢測液體瞬間加壓透過現(xiàn)象，比較簡單，結(jié)論為漏沒漏。

微生物挑戰(zhàn)與起泡點結(jié)果相關(guān)性

起泡點和微生物挑戰(zhàn)有直接關(guān)聯(lián)，因為起泡點與微生物截留值直接相關(guān)，如圖1.

圖1顯示了在實際生物制藥使用過濾器時微生物截留量與非破壞性起泡點測試的相關(guān)性。從這張圖可以看到微生物挑戰(zhàn)與起泡點測試之間有很明確的相關(guān)性。

非破壞性完整性測

非破壞性完整性測試可以根據(jù)物理性質(zhì)不同分為兩類，基于毛細(xì)管原理的起泡點測試方法，Corrtest測試（水壓法）以及Hydrocorr測試（擠水法）為一類；擴(kuò)散流測試和壓力保持測試屬于基于Fick定律定義的氣體通過液體擴(kuò)散的原理測試。制藥企業(yè)可以根據(jù)自己的需要選擇適合自己工藝和產(chǎn)品的方法進(jìn)行完整性測試。

方法1.起泡點測試

起泡點是氣體從濕潤的大膜孔壓出液體快速流出時的壓力。濾膜孔中的液體是氣體通過膜孔的障礙，但是，在足夠壓力的推動下，氣體可以擠壓出濾膜孔中的液體，這樣氣體便可以快速地穿過濾膜孔。這個讓液體流出膜孔的壓力與孔的大小成反比。因此起泡點可以顯示過濾結(jié)構(gòu)內(nèi)保持液體的力大小。這是傳統(tǒng)的非破壞性試驗。

方法2  擴(kuò)散流測試

擴(kuò)散流測試：在大于起泡點壓力作用下，氣體流可以非常迅速地穿過濾膜孔，這在實驗室可以明顯觀察到。而在壓力小于起泡點壓力時，事實上，有非常小的氣體流在濾膜孔中的液體間進(jìn)行擴(kuò)散。這個氣體流是由于過濾濾膜兩邊的壓力差或壓力梯度而形成的，即膜壓差造成跨膜氣體濃度差。因為當(dāng)濾液完全潤濕濾膜，在過濾器上游通氣體后，過濾器上游的氣體分子比下游要多，為了保持平衡，過濾膜上游的氣體分子將會溶解到濾膜孔中的液體中，然后在過濾器中擴(kuò)散直到到達(dá)過濾濾膜的下游端，結(jié)果使膜孔溶解的氣體流出。這種氣體流就叫做擴(kuò)散流。需要明確，只有在濾膜孔液體中的氣流才是擴(kuò)散流。一般在做完整性測試時，上游壓力控制在泡點值的80%，這時，下游氣流應(yīng)小于規(guī)定值。若濾膜出現(xiàn)破損，則這時在80%泡點值的壓力下，會擴(kuò)散更多氣體使得下游氣流大于規(guī)定值。

擴(kuò)散流測試程序：（1）用合適的濾液完全潤濕濾膜，親水性濾膜可以用水溶液潤濕，親油性濾膜用 水/乙醇混合溶液潤濕。（2）慢慢增加濾膜上游的壓力到推薦起泡點的80%為宜。（3）等待系統(tǒng)平衡后，用流量計或者倒置的量筒測量氣體流量1 min。（4）如果擴(kuò)散流高于標(biāo)準(zhǔn)值，需要考慮幾種情況：1）濾膜孔徑是否正確；2）溫度比周圍環(huán)境溫度高；3）濾膜沒有完全潤濕；4）濾膜不完整；5）液體、氣體混合比例不符合推薦液氣混合比；6）穩(wěn)定時間不夠。

方法3 HydroCorr專用測試

HydroCorr測試是密理博公司開發(fā)的一種完整性測試方法，又叫做水?dāng)D壓法測試。HydroCorr測試主要用于疏水性膜的完整性測試。它是基于水在疏水性濾膜表面存在表面張力和毛細(xì)管現(xiàn)象發(fā)展出來的。HydroCorr是一種高度靈敏，不用醇類而根據(jù)水流量進(jìn)行疏水性濾膜完整性測試的方法。在測試過程中，把水壓進(jìn)大的膜孔所需要的小壓力稱為水侵入壓。進(jìn)行測試時的壓力低于水侵入壓，壓力維持但不再加壓。對于一個完整的過濾器，水將難以進(jìn)入濾膜而不會導(dǎo)致下游的污染。在HydroCorr測試過程中測定的是折疊過濾器結(jié)構(gòu)尺寸上被擠壓而產(chǎn)生的水流量，這不會對過濾器造成損壞。同時，由于濾膜沒被潤濕，所以只需要稍許干燥或不需要干燥，可以在完整性測試完后很快或馬上投入使用。

完整性測試失敗處理措施

企業(yè)在進(jìn)行完整性測試時，一種是在過濾器使用前的完整性測試，一種是在使用后的完整性測試。在做使用前的完整性測試時，如果測試失敗，但測試值與標(biāo)準(zhǔn)值只有較小差距，這時可以再次濕潤過濾器，使用兩倍于初次濕潤壓（或者沖洗量，浸泡時間）或者在過濾器兩邊使用高壓差的方法重新測試，看過濾器是否通過測試，如果可以通過，則記錄數(shù)值和程序；若不通過，則需要對過濾器的完整性進(jìn)行重新評估。如果測試結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)值差距較大，在能夠更換濾芯的情況下，可以更換新的濾芯重新測試；若不能更換，則提高測試條件重新測試評估。如果是在使用后進(jìn)行完整性測試，這時測試結(jié)果與沖洗量和浸泡時間有很大關(guān)系，在失敗后，可以用兩倍的沖洗量或者浸泡時間進(jìn)行再次測試，對測試結(jié)果進(jìn)行評估，若與標(biāo)準(zhǔn)值有很大差距，可以用70/30異乙醇潤濕，再次檢測。

浸潤與測試結(jié)果關(guān)系密切，因此，再次浸潤時注意運用不同的操作條件來達(dá)到相關(guān)要求，例如，使用更長時間潤濕，使用更高的壓力潤濕，更高的溫度潤濕或者用動態(tài)沖洗取代靜態(tài)浸透的方法都是可取的。

完整性測試結(jié)果與環(huán)境、溫度、操作條件有很大關(guān)系，在測試失敗后需要依據(jù)相應(yīng)的SOP做出合適的處理措施，以高的效率保證過濾效果。